難治性うつ病へのケタミン治療と病態メカニズムの解明

難治性うつ病へのケタミン治療と病態メカニズムの解明

難治性うつ病（TRD）に対するケタミン（およびS-体であるエスヶタミン）の劇的な抗うつ効果は、従来のモノアミン仮説を超えた、新たな病態メカニズムの理解をもたらしました。その作用は、単一の受容体への作用に留まらず、分子から神経回路レベルにまで及ぶ重層的なプロセスとして捉えられています。

1. ケタミンの臨床的治療効果

既存の抗うつ薬で効果が不十分な症例に対し、ケタミンは以下のような革新的な特徴を示します。

• ● 即効性（Rapid Onset）：投与後数時間から24時間以内に効果が発現します。
• ● 難治性への有効性：2種類以上の薬に反応しない難治性症例に高い寛解率を示します。
• ● 抗自殺念慮効果：希死念慮を迅速に軽減させる効果が注目されています。

2. グルタミン酸仮説と「脱抑制」モデル

従来のモノアミン（セロトニン等）ではなく、脳内最大の興奮性伝達物質であるグルタミン酸系に作用します。 ケタミンは、抑制性ニューロン上のNMDA受容体を選択的に遮断します。これにより、興奮性ニューロンへの「ブレーキ」が外れる脱抑制（Disinhibition）が起こり、前頭前野などで一時的なグルタミン酸の放出（バースト）が誘発されます。これが神経活動を再起動させるトリガーとなります。

3. シナプス可塑性の迅速な回復

うつ病の本質を「シナプスの欠損（萎縮）」と捉え、それを物理的に修理するプロセスです。 放出されたグルタミン酸がAMPA受容体を刺激し、細胞内にカルシウム（$Ca^{2+}$）が流入します。これにより、タンパク質合成の指令塔であるmTORC1パスウェイが駆動され、神経栄養因子であるBDNFの合成が促進されます。結果として、萎縮していた樹状突起スパインが数時間以内に再形成されます。

4. 外側手綱核（LHb）のバースト発火抑制

脳内の「反報酬センター」として機能する外側手綱核（LHb）の関与が注目されています。 深刻なうつ状態ではLHbが異常なバースト発火を起こし、快楽を感じる報酬系を強力にブロックしています。ケタミンはこのバースト発火を直接抑制することで、「何をやっても無駄だ」という学習性無力感の回路を断ち切る役割を果たします。

5. 脳内ネットワークのリセット効果

ケタミンは脳全体の結合パターンを動的に変化させます。 内省やネガティブな考えのループ（反芻）を司るデフォルト・モード・ネットワーク（DMN）の過剰な結合を一時的に分離（リセット）し、再構築させます。これにより、固定化されたネガティブな思考パターンからの脱却を促します。

比較まとめ：パラダイムシフト

視点	従来の抗うつ薬	ケタミン
標的	モノアミン不足	シナプス可塑性低下
病態の本質	化学的不均衡	ネットワーク接続障害
作用時間	数週間（遅発性）	数時間（即効性）