統合失調症の発病モデル
（最新の仮説）

統合失調症はどのように発病するのか　〜遺伝子・シナプス・神経回路から考える

統合失調症は、幻覚や妄想、まとまりにくい思考、意欲の低下、認知機能の障害などを示す精神疾患である。かつて、その発病機序は「脳内のドパミンが過剰になるため」と説明されることが多かった。現在でもドパミンが重要であることに変わりはない。
しかし研究が進むにつれ、ドパミンの異常だけでは、なぜ思春期から若年成人期に発病しやすいのか、なぜ発病前から認知機能や社会適応に変化がみられることがあるのか、なぜ抗精神病薬が幻覚や妄想には効いても陰性症状や認知障害には効きにくいのかを、十分に説明できないことが分かってきた。

現在もっとも有力なのは、統合失調症を「神経発達の過程で形成された脆弱性を背景として、シナプスと神経回路の調整が不安定になり、その下流でドパミン系が異常に作動して精神病症状が現れる疾患」と捉える考え方である。言い換えれば、ドパミンは病気のすべてを生み出す唯一の原因ではなく、特に幻覚や妄想を表面化させる「最終共通経路」に近い。

一つの原因で起こる病気ではない

統合失調症には強い遺伝的要因があり、双生児研究などから遺伝率はおよそ60～80％と推定されている。ただし、これは「患者の病気の80％が遺伝で決まる」という意味ではない。遺伝率とは、ある集団にみられる発症しやすさの個人差のうち、遺伝的な違いによって統計的に説明される割合である。遺伝的素因が強くても発病しない人は多く、逆に家族歴がなくても発病することはある。

また、「統合失調症遺伝子」と呼べる単一の遺伝子が存在するわけでもない。
大規模なゲノム研究では、発症リスクと関連する多数の領域が見つかっている。2022年に発表された研究では287の遺伝子領域が同定され、そこに含まれる候補遺伝子は、神経細胞の分化、シナプスの形成、神経伝達、可塑性などに関係していた。一般人口にも広く存在する多数の遺伝子多型が、それぞれごく小さな影響を積み重ねて発症しやすさをつくるのである。

一方、ごく一部の人では、22q11.2欠失のようなコピー数変異や、神経機能に大きな影響を及ぼすまれな変異が関与する。NMDA型グルタミン酸受容体に関係するGRIN2A、AMPA型受容体に関係するGRIA3などの変異も報告されている。これらの知見から見えてくるのは、遺伝的リスクが特定の一つの神経伝達物質ではなく、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの双方、シナプスの構造と機能、さらに遺伝子発現の調節に広く影響しているという姿である。

しかも、統合失調症に関係する遺伝的変異の一部は、双極症、自閉スペクトラム症、てんかん、知的発達症などとも共有されている。したがって遺伝子は診断名を直接指定する設計図というより、脳の発達や情報処理を不安定にする素因を形成すると考えた方がよい。どのような症状として現れるかは、ほかの遺伝的背景、発達段階、環境、偶然の出来事によって変わる。

胎児期から青年期まで続く「発病の過程」

脳は胎児期に基本構造がつくられた後も、出生後から青年期まで長期間にわたって発達する。神経細胞は新しいシナプスを形成し、よく使われる結合を強め、不要な結合を弱める。軸索を包む髄鞘も成熟し、離れた脳領域どうしの情報交換が速く正確になっていく。前頭前皮質を中心とする高度な認知機能の成熟は、二十歳代まで続く。

この発達過程に遺伝的脆弱性があるところへ、妊娠中の感染や免疫活性化、周産期の低酸素、栄養状態などが加わると、神経回路の形成に小さな偏りが生じる可能性がある。
さらに成長後には、幼少期のストレスやネグレクト、社会的孤立、差別、移住、都市環境に伴う慢性ストレス、高力価大麻の頻回使用、睡眠不足などが発症リスクと関連する。

ただし、これらの要因のどれか一つが統合失調症を必ず引き起こすわけではない。多くは一般人口にもみられる経験であり、発病しない人の方がはるかに多い。現在では、二つの原因がそろうという単純な「二段階仮説」よりも、多数の小さな影響が発達の各時期に重なり、脳の調整能力が一定の閾値を越えたときに症状が顕在化する「多段階・多要因モデル」が考えられている。

この見方に立てば、発病は初めて幻聴や妄想が現れた日に突然始まるのではない。その前から、注意やワーキングメモリの弱さ、対人関係のぎこちなさ、学業・職業機能の低下、睡眠リズムの変化などが徐々に現れる場合がある。ただし、こうした特徴は統合失調症に特有ではなく、それだけで将来の発病を予測することはできない。

思春期のシナプス刈り込みはなぜ注目されるのか

発病年齢を考えるうえで重要なのが、思春期から青年期に進む「シナプス刈り込み」である。
幼少期の脳には必要以上に多くのシナプスが存在し、成長に伴って使用頻度の低い結合が整理される。この過程は、雑然とした道路網を効率的な交通網へ再編するようなものであり、正常な脳の成熟に欠かせない。

統合失調症では、シナプスが最初から十分につくられない、成熟が不完全である、あるいは思春期に必要なシナプスまで過剰に除去される可能性が指摘されている。
これを支持する代表的な知見が、補体成分C4Aに関する研究である。補体は本来、免疫系が異物などを処理するための仕組みだが、発達中の脳では不要なシナプスに目印を付け、ミクログリアによる除去を助ける。C4Aの発現を高める遺伝的構造は統合失調症の発症リスクと関連し、初回精神病後に統合失調症と診断された人では髄液C4A濃度が高いという報告もある。

近年は、シナプス小胞蛋白SV2Aを標識するPETによって、生きている人のシナプス終末密度を間接的に測定できるようになった。臨床的高リスク群や初回精神病、慢性期の統合失調症で、前頭前皮質、前部帯状回、海馬、線条体などのSV2Aが低下しているという研究が報告されている。
一方、早期統合失調症で大きな差を認めなかった研究もあり、対象数もまだ少ない。また、SV2Aの低下だけでは、シナプスが過剰に刈り込まれたのか、十分に形成されなかったのか、機能が低下しただけなのかを区別できない。C4A―ミクログリア―過剰刈り込みは有力な仮説だが、全患者に共通する確定機序ではない。

グルタミン酸とGABA――脳内の興奮と抑制

神経回路を安定して働かせるには、グルタミン酸による興奮とGABAによる抑制が適切に釣り合う必要がある。統合失調症では、NMDA型グルタミン酸受容体の機能低下によって、この興奮・抑制バランスが崩れるという仮説が有力である。

特に注目されるのが、パルブアルブミンやソマトスタチンを発現するGABA介在ニューロンである。
これらの細胞は、多数の錐体細胞の発火時刻をそろえ、必要な信号を選び、不要な活動を抑える「指揮者」のような役割を担う。介在ニューロン上のNMDA受容体機能が低下すると抑制が弱まり、錐体細胞は過剰かつ不規則に活動する。すると、感覚情報の選別、ワーキングメモリ、注意、神経活動の同期などが障害され、外界からの信号と脳内で生じたノイズを区別しにくくなる。
フェンサイクリジンやケタミンのようなNMDA受容体拮抗薬が、幻覚・妄想に似た症状だけでなく、感情の平板化や引きこもり、認知機能低下に似た変化まで生じさせることも、この仮説を支持している。

しかし、統合失調症患者の脳でグルタミン酸が一様に減少しているわけではない。多数の研究を統合すると、脳領域ごとに増減の方向が異なり、患者間のばらつきも非常に大きい。重要なのはグルタミン酸の総量よりも、どの回路で、いつ、どの受容体を介して働くかなのである。

ドパミンはどこで、どのように症状を生むのか

ドパミン研究で比較的一貫しているのは、脳全体のドパミン過剰ではなく、線条体、特に認知や連合学習に関係する連合線条体・背側線条体で、シナプス前ドパミンの合成能と刺激時放出が高まるという所見である。
反対に、D2受容体そのものの数がすべての患者で増加しているわけではなく、D1受容体やドパミントランスポーターにも一貫した異常は確認されていない。

線条体ドパミンの過活動は、海馬や前頭前皮質からの入力異常によって二次的に生じる可能性がある。有力なモデルでは、海馬のGABA抑制が弱まって海馬出力が過剰になり、いくつかの脳領域を経由してドパミン神経の反応性を高める。ただし、人間の研究では海馬活動と線条体ドパミンの単純な因果関係はまだ証明されておらず、複数の回路や神経伝達物質が介在すると考えられる。

ドパミンには、ある刺激が「重要である」「予想外である」と脳へ知らせる働きがある。
線条体でドパミン信号が過剰かつ不規則になると、本来は中立的な出来事に強い意味が付与される。通行人の視線、テレビの言葉、電車内の会話、偶然の一致などが、突然、自分に深く関係しているように感じられる。これが「異常なサリエンス」である。

本人は、意味を帯び始めた世界を理解しようとする。その結果、「監視されている」「テレビが自分に語りかけている」「周囲の出来事が仕組まれている」といった説明が形成され、妄想として固定されることがある。この意味で妄想は、単なる無意味な誤りではなく、異様に重要性を帯びた体験へ整合的な説明を与えようとする試みとも理解できる。

さらに予測処理理論では、脳は外界をそのまま写すのではなく、過去の経験から予測をつくり、実際の感覚とのずれである「予測誤差」を利用して世界像を更新すると考える。
グルタミン酸―GABA系とドパミン系の異常によって、予測と感覚入力のどちらをどれほど信頼するかという重みづけが乱れると、内言を外部の声と誤認したり、自分の思考や行為を他者によるものと感じたりする可能性がある。これは幻聴や作為体験を説明する有力な計算論的モデルだが、それ自体が特定の脳病変を示すわけではない。

なぜ抗精神病薬だけではすべてが改善しないのか

多くの抗精神病薬はD2受容体を遮断し、異常なサリエンスの形成を弱める。
そのため幻覚や妄想などの陽性症状には有効である。しかし薬が作用するのは、主として発病過程の下流である。上流にあるシナプス形成、前頭前皮質―海馬―視床ネットワーク、興奮・抑制バランスそのものを完全に修復するわけではない。

意欲低下、感情表出の乏しさ、社会的引きこもりなどの一次性陰性症状や、注意・記憶・遂行機能の障害には、前頭前皮質や海馬のシナプス機能、神経同期、報酬学習などが深く関係すると考えられる。
従来は「前頭前皮質のドパミン不足」で説明されることが多かったが、最近の研究では未服薬患者に一貫した皮質ドパミン低下が確認されておらず、この説明は確定した機序ではない。

また、治療抵抗性統合失調症の一部では、線条体ドパミン合成能が明確に上昇せず、前部帯状回などのグルタミン酸濃度が高いという報告がある。これは、同じ診断名の中に、ドパミン優位型、グルタミン酸・シナプス機能異常優位型、免疫・代謝異常が強い型など、異なる病態が含まれる可能性を示している。

免疫・酸化ストレス・ミトコンドリアはどう関係するか

補体C4Aの知見は、免疫系とシナプス形成を結ぶ比較的具体的な証拠である。しかし、そこから直ちに「統合失調症は脳炎である」と結論することはできない。血中サイトカインの上昇は肥満、喫煙、睡眠不足、薬物療法、急性ストレスなどの影響を受け、脳内ミクログリア活動を測る研究の結果も一定していない。全身性の炎症が全患者に共通する一次原因だという証拠は不足している。

その一方で、酸化ストレス、抗酸化物質グルタチオンの低下、ミトコンドリア機能障害、キヌレニン経路の変化、オリゴデンドロサイトや髄鞘の異常などは、シナプス可塑性やGABA介在ニューロンを弱らせる増幅因子になり得る。とくに高速で発火する介在ニューロンは大量のエネルギーを必要とするため、酸化還元バランスやミトコンドリアの障害に影響されやすい。ただし、これらの異常が発病原因なのか、発病後のストレスや生活習慣、薬物療法によって生じた結果なのかは、まだ十分に区別されていない。

統合失調症を「層」で理解する

以上を一つの流れにまとめると、現在想定される発病機序は次のようになる。
まず、多数の遺伝的素因と胎児期・幼少期の環境要因が、シナプス形成や神経回路の成熟に脆弱性をつくる。
次に、思春期のシナプス刈り込み、髄鞘化、ホルモン変化、社会環境の変化が重なり、前頭前皮質、海馬、視床、線条体を結ぶネットワークが不安定になる。
そこへ強いストレス、大麻、睡眠不足などが加わると、興奮・抑制バランスとドパミン調節が限界を越え、異常なサリエンス、幻覚、妄想が顕在化する。

このモデルでは、遺伝子、免疫、グルタミン酸、GABA、ドパミン、心理社会的要因は、互いに競合する別々の説ではない。それぞれが異なる時間と階層を説明している。遺伝子と発達環境は「脆弱性の形成」、シナプスと神経回路は「疾患の基盤」、グルタミン酸とGABAは「回路の不安定化」、ドパミンは「陽性症状の表面化」、予測処理は「脳内変化が主観的体験へ変換される過程」を主に説明する。

したがって統合失調症は、「ドパミンが多い病気」というより、「神経発達とシナプス調整の障害を背景に、複数の脳内ネットワークが不安定となり、多くの場合、線条体ドパミン系を最終共通経路として精神病症状が現れる、異質性の高い症候群」と表現する方が正確である。

今後、病態に基づくサブタイプ分けが可能になれば、現在のように診断名だけで治療を選ぶのではなく、ドパミン、グルタミン酸、免疫、酸化還元系など、患者ごとに異なる主要経路へ介入する治療へ進む可能性がある。

当院では、統合失調症の診療は行なっておりません。上記は、情報提供目的のコラムです。