治療抵抗性うつ病にどう向き合うか　〜主要ガイドラインから考える。
（専門医向け情報提供）

2026年8月30日

治療抵抗性うつ病にどう向き合うか　〜主要ガイドラインから考える。（専門医向け情報提供）

「次の薬」を探す前に　〜治療抵抗性うつ病にどう向き合うか

はじめに 治療抵抗性うつ病（treatment-resistant depression：TRD）という言葉は、しばしば「抗うつ薬が効きにくい特殊なうつ病」を意味するものとして使われる。しかし実際の臨床で、この呼称が示しているのは単一の病態ではない。診断のずれ、治療量や治療期間の不足、服薬困難、併存疾患、持続する心理社会的負荷、薬剤不耐容、部分反応を繰り返す慢性経過など、異質な状況が「2剤以上に反応しない」という一点で括られている。

2025年12月に公開された日本うつ病学会『うつ病診療ガイドライン2025⁠』は、初期治療不応後の「後続治療」と、2剤以上の抗うつ薬治療に効果が不十分な場合の「さらなる段階の治療」を分けて整理した CANMAT 2023 Update⁠も、従来のTRDに加えて、difficult-to-treat depression（DTD、難治性抑うつ）という、より患者中心的な枠組みを採用している。現在の指針を一言で表せば、同じような抗うつ薬を順番に試す直線的な治療から、診断・病態・機能・患者の価値観を繰り返し見直す循環的な治療への転換である。

TRDからDTDへ

TRDは一般に、現在の抑うつエピソードに対して、異なる抗うつ薬を2剤以上、十分量・十分期間用いても十分な反応が得られない状態と定義される。ただし、「十分量」「十分期間」「反応」の基準は研究間で統一されていない。2剤不応は治療段階を示す実用的な閾値ではあるが、生物学的な薬剤抵抗性を証明する指標ではない。

DTDはこの問題を、治療回数だけでなく、残遺症状、反復再発、慢性化、忍容性、機能障害、治療負担まで含めて捉える。TRDが「何剤効かなかったか」を表す概念であるのに対し、DTDは「患者がどのような困難を抱え続けているか」を捉える概念といえる。

重要なのは、治療目標を症状尺度上の寛解だけに置かないことである。患者さんにとって、意欲、喜び、認知機能、家庭生活、就労、対人関係の回復は、HAM-DやMADRSの点数以上に切実である。治療者は「何点下がったか」と同時に、「何ができるようになったか」「本人がどの生活を取り戻したいか」を尋ねなければならない。

まず「真の抵抗性」かを問い直す

治療を追加する前に行うべきなのは、偽性抵抗性の除外である。第一に、単極性うつ病という診断を再検討する。軽躁病エピソード、混合性特徴、抗うつ薬による賦活、家族歴などから双極症を見逃していないか。精神病性うつ病、カタトニア、持続性抑うつ症、PTSD、不安症、強迫症、ADHD、ASD、物質使用症、パーソナリティ病理、複雑性悲嘆などが、現在の病像をよりよく説明しないかを見直す。ここでいう偽性抵抗性は、患者の服薬姿勢だけに帰せられる問題ではない。診断のずれ、忍容不能、複雑な併存症、心理社会的条件、治療へのアクセスを含む、治療システム全体の不適合として捉える必要がある。

第二に、抗うつ薬が本当に十分に投与されたかを確認する。日本版は、少なくとも最小有効用量以上で通常4～6週間、服薬アドヒアランスがおおむね85％以上であったかを一つの目安としている。開始4週後までの早期改善は、その後の転帰を予測する。したがって4週時点で評価し、必要に応じ6週までに意味のある改善がなければ、次の治療を検討する。重症化、自殺念慮の増強、精神病症状、身体衰弱があれば、この期間を機械的に待つべきではない。

第三に、症状を定量化する。 PHQ-9、QIDS-SR、MADRSなどに加えて、Sheehan Disability Scaleなどによる機能、副作用、睡眠、自殺念慮を追うmeasurement-based careは、「なんとなく効かなかった」という判断を減らす。無反応と部分反応を分けることも重要である。部分反応がある薬を切り替えるのか、忍容性を確認して増強するのかでは、次の一手が異なる。

第四に、身体疾患と生活条件を再評価する。甲状腺疾患、貧血、ビタミンB12・葉酸欠乏、睡眠時無呼吸、慢性疼痛、神経疾患、薬剤性抑うつなどを病歴に応じて検討する。トラウマ、孤立、家族葛藤、就労・経済問題、概日リズムの乱れが持続していれば、薬物療法だけで寛解を目指すことには限界がある。

一方、炎症マーカー、脳画像、脳波、薬理遺伝学検査を一律に行えば最適薬が選べるという段階には、まだ達していない。

緊急性は治療段階に優先する

自殺の切迫、精神病性うつ病、カタトニア、飲食不能、脱水、急速な身体衰弱があれば、入院を含む安全確保を優先する。生命危機にある患者に「まず2剤不応を確認する」という順序は存在しない。ケタミンに自殺念慮を速やかに軽減する可能性があっても、安全な治療環境の確保やECTの代替になるとは限らない。重症度と緊急性は、治療抵抗性の段階数に優先する。

1剤目が不十分だったとき

初期治療が無反応、または副作用のため継続困難であれば、別の抗うつ薬への切り替えが合理的である。日本版はこれを弱く推奨するが、同一クラス内と異なるクラスへの切り替えのどちらが優れるかは明らかでない。症状プロフィール、過去および家族内の反応、副作用、併存疾患、患者の希望によって選択する。

部分反応があり忍容性が良ければ、承認用量内での最適化、増強、構造化精神療法の追加を考える。ただし、単純な高用量化の効果は予想ほど確かではない。日本版の7件のRCTの統合では、増量による反応・寛解率の有意な上昇は示されなかった。最大量に達すること自体を治療目標にせず、副作用と得られる利益を個別に評価する必要がある。

別の抗うつ薬の追加も選択肢となるが、根拠の中心はSSRIまたはSNRIにミルタザピン／ミアンセリンを加える研究であり、効果は概して小さい。追加後も、もとの抗うつ薬が治療に寄与しているかを再評価し、無効薬を漫然と残して多剤併用を固定化しないことが重要である。

「効かなければ増量」ではなく、無反応なら切り替え、部分反応なら増強という、反応様式に基づく判断が基本となる。

2剤以上不応では、治療の次元を変える

2剤以上の適切な抗うつ薬治療で効果が不十分なら、さらに同種の薬を順に切り替えるだけでなく、作用機序と治療形式の異なる選択肢を提示する。

現在、日本で実装しやすく根拠が比較的整っているのは、第二世代抗精神病薬による増強、構造化精神療法、反復経頭蓋磁気刺激療法（rTMS）、電気けいれん療法（ECT）である。どれか一つを一律に第一選択とするのではなく、緊急性、精神病症状、既往反応、身体合併症、副作用への懸念、通院可能性、患者の価値観から順序を決める。

第二世代抗精神病薬では、本邦でうつ病への増強療法として承認されているアリピプラゾール、ブレクスピプラゾールが中心となる。日本版は2剤以上不応に対して2Bで弱く推奨している。 15件のRCT、5,306例の統合では、反応率は31.2％対21.9％、寛解率は22.9％対17.3％で、反応のNNTはおよそ11であった。一方、有害事象による中止は4.6％対1.9％に増えた。試験の多くは短期であり、低用量から開始し、4～8週で利益が乏しければ漫然と継続しない。アカシジア、遅発性ジスキネジア、鎮静、体重、糖脂質代謝、プロラクチン、QTなどを薬剤ごとに監視する。

構造化精神療法の追加も重要である。初期治療不十分例では、薬物療法単独に比べ反応RR 2.02、寛解RR 1.58であった。厳格な2剤以上不応に限ると研究は少ないが、症状改善の標準化平均差は−0.35、反応RRは1.69である。 CBTやIPTなどの構造化精神療法は、薬物療法の単なる代用品でも、従属的な補助療法でもない。軽症から一部の中等症では、単独の第一選択となり得る。一方、重症例やTRDで得られた根拠の多くは、既存の薬物療法への追加効果を検証したものであり、薬物療法を一律に中止して精神療法単独へ置き換えられることを示すものではない。両者を二者択一とせず、重症度、病期、部分反応、再発リスク、患者の希望に応じて、単独、併用、逐次導入を選択する必要がある。

rTMSとECTをいつ提示するか

rTMSは、精神病性特徴を伴わないDTDに対して、日本版が2Cで弱く推奨している。2剤以上不応例を対象としたメタ解析では、偽刺激に対する反応RR 2.25、寛解RR 2.78、症状改善の標準化平均差は−0.66であった。ただし、症状改善の解析には研究間異質性と出版バイアスの懸念がある。 rTMSは麻酔が不要で、通常は認知機能への悪影響が乏しい。頭皮痛や頭痛が主な副作用で、けいれんは極めてまれである。CANMATでは、非緊急・非精神病性TRDに対するニューロモデュレーション内の第一選択とされる。本邦の保険診療は、薬物療法で十分な効果が得られなかった成人の中等症以上のうつ病に対する急性期治療が基本であり、維持rTMSは保険適用外である。海外の比較試験では、通常のiTBSは短時間で標準的高頻度rTMSに非劣性である。一方、加速iTBSやSAINT／SNTは、標準rTMSやECTに対する優越性、長期持続性、維持プロトコルがまだ確立していない。

日本版は、2剤以上不応例にECTを追加することを「提案」している。 ECTは「最後の手段」ではない。重い自殺念慮、精神病性うつ病、カタトニア、飲食不能、脱水、急速な身体衰弱、迅速な反応が必要な場合には、2剤不応という形式的条件を待たずに優先する。 CANMATは、TRDに対するECTの反応率を約65～75％としている。日本版のネットワークメタ解析でもECTは大きな効果を示したが、信頼区間が広く、感度分析では頑健でないため、厳密な順位づけには慎重さが必要である。偽ECTとのRCTが少ないのは倫理的・実務的制約によるもので、臨床効果が乏しいことを意味しない。説明すべき主な負担は、全身麻酔、治療後せん妄、頭痛、前向性健忘、自伝的記憶への影響である。刺激条件を効力と認知副作用のバランスから選び、本人の主観的記憶障害を軽視しない。

さらに、ECTは急性期で終わらない。反応後の6か月再発率は60～80％に達するため、薬物療法と継続・維持ECTを治療開始時から計画する。日本版は、代替手段が乏しい場合、薬物療法に6か月～1年の継続・維持ECTを加えることを提案している。

リチウム、T3、ケタミンをどう位置づけるか

リチウムは国内外で評価が分かれる。日本版は、2剤以上不応後の「気分安定薬」を、リチウムとラモトリギンをまとめて解析し、低確実性の根拠から2Cで行わないことを弱く推奨した。（著者注）一方、同じガイドラインでも1剤不応後のリチウムは選択肢に含まれ、CANMATは第二選択、NICEも専門医下の選択肢としている。したがって、日本版の推奨をリチウムの全面否定と読むのは適切でない。この相違は、対象集団、エビデンスの採用基準、評価期間の違いを反映している。反復性・重症性、過去の反応、長期的な自殺リスク、腎・甲状腺機能、妊娠可能性、相互作用、モニタリング可能性を踏まえて選ぶ。CANMATの目安は、12時間後血中濃度0.5～0.8 mmol/Lである。自殺予防については長年の支持信号がある一方、現代のRCTでは不確実性も残り、急性自殺危機への対応を代替しない。

トリヨードサイロニン（T3）もCANMATでは第二選択だが、根拠は古い小規模研究や三環系抗うつ薬との併用に偏る。甲状腺機能、心房細動・心疾患、骨粗鬆症リスクを考慮し、日本では適応外であることを共有する。

静注ラセミ体ケタミンと点鼻エスケタミンは、CANMATでは第二選択増強、VA/DoDでは複数薬物療法不応後の弱い推奨である。ESCAPE-TRDでは、エスケタミン＋抗うつ薬の8週寛解率が27.1％で、クエチアピンXR増強の17.6％を上回った。非精神病性TRDを対象としたELEKT-Dでは、静注ケタミンが短期的にECTに非劣性であった。ただし、精神病性うつ病、カタトニア、生命危機には外挿できず、ECTを遅らせてはならない。本邦では、ケタミン、エスケタミンとも、うつ病治療としては未承認であり、日本版は正式な推奨を出していない。使用するなら臨床試験または厳格な専門施設プロトコル下で、血圧、呼吸・鎮静、解離、躁転、認知、尿路・肝障害、乱用リスクを監視する。自殺念慮を急速に軽減する可能性と、自殺行動を予防できるという証明は区別しなければならない。

（著者注） 日本のうつ病ガイドラインが、リチウムを弱いとしても投与しないことを推奨した事には、大きな違和感がありました。治療抵抗性うつ病と双極症の鑑別ができると言うのでしょうか？当時禁忌指定（2026年6月に禁忌指定解除）されていた双極症妊婦のリチウム投与を弱い非推奨し、使用の余地を無理矢理作り出したことも、法的な問題を無視した行動のように感じました。（禁忌指定解除を知っていたのでしょうが、フライングですね。）

新しい選択肢をどう読むか

ガイドライン後の注目すべき知見として、2025年のPAX-D試験がある。プラミペキソール増強は、TRD約150例で12週QIDS-SRをプラセボより3.91点改善し、効果量は約0.87であった。一方、有害事象による中止は20％対5％である。悪心、傾眠・突発睡眠、起立性低血圧、浮腫、衝動制御障害、精神病症状・躁転、腎機能に注意が必要であり、現時点では適応外の専門的選択肢であって標準治療ではない。2026年のPRIME-PRAXOL試験は、診断カテゴリーを超えてアンヘドニアを標的とする可能性を示したが、抑うつ症状全体の反応・寛解差は明確ではなかった。［詳しくは、コラムうつ病の補助療法としてのプラミペキソールの現在地　〜最新のエビデンスと想定作用機序を、参照下さい。］

VNS（迷走神経刺激法）は、著しいTRD 493例を対象としたRECOVER試験で一次評価項目が陰性だったが、QIDS、CGI、機能、QOLなど一部の二次評価は改善した。遅発性で持続的な利益の可能性は残るものの、高度専門施設での第三選択という位置づけが妥当である。 DBS（脳深部刺激法）、MST（磁気痙攣療法）、サイケデリック補助療法もなお研究段階にある。新規治療では、統計学的有意差だけでなく、臨床的効果量、対照条件、盲検化、企業支援、長期安全性、国内での実装可能性を分けて評価する必要がある。有望であることと、標準治療として推奨できることは同義ではない。

治療反応後こそ重要である

TRD診療では、急性期の「効いたかどうか」に関心が集中しやすい。しかし、部分反応のまま慢性化させないこと、寛解後の再燃を防ぐこと、機能を回復することが同じくらい重要である。奏効した急性期治療は原則として継続し、反復性、慢性経過、重症度、自殺企図歴、残遺症状に応じて長期維持を検討する。CBTやMBCT、睡眠・概日リズムへの介入、運動、復職支援などを組み合わせる。治療目標は症候学的寛解だけでなく、社会機能と本人が望む生活の回復である。同時に、効果の乏しい薬を積み重ねた「治療の化石化」を防がなければならない。各治療について、何を標的に導入したのか、どの尺度と期間で有効性を判断するのか、無効ならいつ中止するのかを明確にする。治療歴を単なる薬剤名の一覧ではなく、用量、期間、服薬状況、反応、副作用、患者自身の評価を含む記録として残すことが、次の治療選択の質を高める。

おわりに

治療抵抗性うつ病への対応は、「次にどの薬を使うか」という薬剤選択問題だけではない。第一に、自殺・精神病・カタトニア・身体衰弱という緊急性を見逃さない。第二に、診断、治療の妥当性、併存疾患、身体・心理社会的要因を繰り返し再評価する。第三に、無反応なら切り替え、部分反応なら増強を基本とし、2剤以上不応では構造化精神療法、第二世代抗精神病薬、rTMS、ECTを早期に選択肢へ入れる。第四に、症状寛解だけでなく、機能、QOL、患者が望む生活の回復を治療目標とする。治療抵抗性は、患者に固定された属性ではない。診断、病態、治療選択、忍容性、生活環境の相互作用から生じる臨床状態である。 TRDという言葉は、患者の未来が閉ざされたことを示すのではない。それは、これまでの治療仮説をいったん解きほぐし、別の作用機序、別の治療形式、別の目標へ進むべき転換点を示しているのである。

主要文献

日本うつ病学会．うつ病診療ガイドライン2025．2025．
Lam RW, et al. CANMAT 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Can J Psychiatry. 2024;69:641–687.
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