生命は、遺伝情報を次の世代へ受け渡すことで続いてきました。私たちの身体でも、細胞が分裂するときには、DNAに記された情報をあらかじめ複製しなければなりません。その仕組みを聞かれると、「DNAの二本の鎖をほどき、それぞれを写し取る」と答えることができます。しかし、その簡潔な説明の内側には、かつて研究者を悩ませた難問が隠れていました。

1953年にDNAの二重らせん構造が示されると、塩基の相補性を利用して遺伝情報を複製できるという見通しが生まれました。アデニンにはチミン、グアニンにはシトシンが対応するため、一本の鎖の配列がわかれば、その相手となる鎖をつくれます。さらに、複製後のDNAが親由来の鎖一本と新生鎖一本からなる「半保存的複製」も実験で確かめられました。 それでも、細胞内で二本の新生鎖がどのように組み立てられるのかは、十分に説明できませんでした。DNAの構造から予想される複製の姿と、DNAを合成する酵素の性質とが、うまくかみ合わなかったのです。

この問題に取り組んだのが、名古屋大学の岡崎令治・岡崎恒子夫妻と共同研究者たちでした。彼らが見出した短いDNA断片は、のちに「岡崎フラグメント」、日本語では「岡崎断片」と呼ばれるようになります。小さな断片の発見が、長大な遺伝情報を複製する仕組みへの扉を開きました。

DNAを理解するうえで重要なのは、一本の鎖に化学的な向きがあることです。その両端を「5′末端」「3′末端」と呼びます。数字は、DNAを構成する糖の炭素原子の番号に由来します。二重らせんをつくる二本の鎖は逆向きに並んでおり、一方を5′から3′へたどると、向かい合う鎖は3′から5′の向きになります。この配置が「逆平行」です。 ところが、DNA合成を担うDNAポリメラーゼは、新しい材料であるヌクレオチドを、伸びている鎖の3′末端に付け加えます。したがって、新しいDNAは常に5′から3′の方向へ伸びます。鋳型を読む向きは、その反対の3′から5′です。

複製の現場では、親DNAがY字形にほどかれていきます。この場所が「複製フォーク」です。フォークが一方向へ進むとき、片方の鋳型では、酵素の合成方向とフォークの進行方向が合います。しかし、反対側の鋳型は逆向きなので、同じようには伸ばせません。 もし二本の新生鎖が、フォークの進行に合わせてともに連続的に伸びるなら、一方には3′から5′へ合成する仕組みが必要になります。しかし、そのような複製酵素は見つかりませんでした。二本の鎖がともに複製されるという事実を、5′から3′にしか伸ばせない酵素の働きで説明するには、別の発想が必要でした。

その解答が、不連続複製です。新しい鎖を最初から一本の長い鎖としてつくる必要はありません。短いDNAを繰り返し合成し、それを後からつなげばよいのです。

フォークの進行に合わせて、ほぼ連続的に伸びる新生鎖を「リーディング鎖」と呼びます。もう一方の「ラギング鎖」では、フォークが進んで新しい鋳型部分が現れるたびに、短いDNAの合成を始めます。鎖をまっすぐ描いた模式図で考えると、個々の断片はフォークの進行と反対方向へ、すでにできている断片に向かって伸びます。 さらにフォークが進めば、その近くで次の断片をつくり始めます。一つ一つの断片はすべて5′から3′へ合成されますが、開始位置を次々に移すことで、ラギング鎖全体の複製はフォークの前進に追従できます。少し先へ進んでは戻るように縫う「返し縫い」を思い浮かべると、理解しやすいでしょう。 このとき生じる短い新生DNA鎖が、岡崎断片（岡崎フラグメント）です。 親DNAを切り刻んだものではなく、親鎖の情報を写し取って新しくつくられた合成中間体です。「不連続」とは途中段階のつくり方を指し、完成後もDNAが断片のまま残るという意味ではありません。

現在の基本的な説明では、一方が連続的、他方が不連続的なので、複製様式を「半不連続複製」と呼びます。「半保存的複製」が完成した二本鎖の由来を説明するのに対し、こちらは新生鎖の組み立て方を説明しています。

この仮説を実証するには、できたばかりのDNAを調べる必要がありました。断片がすぐにつながるなら、時間がたった後のDNAを観察しても、合成途中の姿はわかりません。

岡崎らが用いたのは、放射性同位体で標識したチミジンを短時間だけ細胞に取り込ませる方法でした。チミジンはDNAの材料となるため、その時間帯に新しく合成されたDNAを追跡できます。これを「パルス標識」と呼びます。低温条件などを利用して反応を追いやすくし、短い時間の違いによって新生DNAの姿がどう変わるかを調べました。

細胞から回収したDNAは、二本鎖を一本ずつに分ける条件で解析しました。短い新生鎖が長い親鎖に結合したままでは、新生鎖自体の長さを評価できないからです。ショ糖の濃度勾配を用いた遠心分離によって、短いDNAと長いDNAの分布を調べました。 すると、ごく短時間の標識では、放射能が短いDNAの画分に多く現れました。さらに、放射性の材料を大量の非放射性材料に切り替えて時間を置くと、標識は長いDNAの画分へ移りました。この後半の追跡を「チェイス」と呼び、全体をパルス・チェイス実験といいます。

岡崎恒子の回想に示された代表的な実験では、20℃で10秒間標識した後、2分、20分と追跡しています。結果は、短いDNAが長いDNAをつくる前駆体であることを支持しました。完成品を眺めるだけでは見えない製造工程を、材料に付けた目印の行方から読み解いたのです。

ただし、短いDNAが見つかっただけで、結論を急ぐことはできません。長いDNAが回収操作で壊れた可能性や、複製以外の反応によって短くなった可能性も考える必要があります。

そこで重要になったのが、「DNAリガーゼ」の働きを低下させる実験です。リガーゼは、隣り合うDNA鎖の末端をつなぐ酵素です。もし短い断片を連結して長いDNAをつくるなら、連結を止めれば、つながる前の断片が蓄積するはずです。 研究グループは、温度によってリガーゼの機能が低下するT4ファージの変異株を利用しました。T4ファージは大腸菌に感染するウイルスで、そのDNA複製を大腸菌の内部で調べられます。リガーゼが働きにくい条件では、新しく合成された短いDNAが蓄積しました。この結果は、断片の連結が複製過程の一部であることを強く支持しました。

さらに、断片全体と伸びつつある末端を異なる同位体で標識し、方向性の異なる分解酵素で解析する研究も行われました。新しい材料が加わる場所は3′末端であり、断片も5′から3′へ合成されることが確認されました。

短い断片を見つけ、その行方を追い、連結を妨げ、伸びる向きまで確かめる。互いに異なる実験が同じ機構を指し示すことで、不連続複製という説明は確かなものになっていきました。[2,3]

岡崎断片の発見は、次の問いも生みました。短いDNAを繰り返しつくるなら、細胞はそのたびに、どのように合成を始めるのでしょうか。

通常の複製DNAポリメラーゼは、何もないところから鎖をつくり始めることができません。すでに存在する短い鎖の3′末端を足場として、そこに新しい材料を付け加えます。この足場となる鎖が「プライマー」です。

細胞は、その出発点に短いRNAを使います。 RNAを合成する「プライマーゼ」という酵素が、露出した鋳型DNAの上にRNAプライマーをつくります。DNAポリメラーゼはその末端から合成を引き継ぎ、DNA部分を伸ばしていきます。ラギング鎖では、岡崎断片ごとにこの開始反応が必要です。

真核生物では、DNAポリメラーゼα・プライマーゼ複合体がRNAをつくり、続いて短いDNAを付け加えます。その後、主にDNAポリメラーゼδが伸長を引き継ぎます。リーディング鎖も合成の開始にはプライマーを必要としますが、通常の伸長の大部分はDNAポリメラーゼεが担います。

遺伝情報をDNAとして長く保存するための作業が、一時的なRNAの足場から始まる。 この仕組みは、DNAとRNAの役割分担をよく示しています。しかも、その足場は完成時には取り除かれます。合成の開始機構を知るためには、完成したDNAに残らないものを捉える必要があったのです。

RNAプライマーの検出にも工夫が必要でした。細胞内には大量のRNAがある一方、岡崎断片に結合したRNAはごくわずかしかありません。研究グループは、RNAがアルカリで分解されやすい性質を利用しました。RNAとDNAのつなぎ目を処理した後に残るDNA末端の化学構造を調べることで、そこにRNAが結合していた証拠を探したのです。断片の存在だけでなく、その出発点の正体も、分子の性質を使って追究されました。

断片が伸びただけでは、DNA複製は完成しません。開始に使ったRNAを取り除き、その部分をDNAに置き換え、最後に鎖の切れ目を閉じる必要があります。この仕上げの過程を、岡崎断片の「成熟」と呼びます。

大腸菌では、主にDNAポリメラーゼIIIが断片の伸長を担い、DNAポリメラーゼIがプライマーの除去とDNAの補充に重要な役割を果たします。合成する酵素と、断片の境界を整える酵素に分業があるのです。

真核生物の核DNAでは、主にDNAポリメラーゼδが前の断片の5′端を押しのけながらDNAを合成します。押しのけられて浮き上がった部分は「フラップ」と呼ばれ、FEN1という酵素などが切除します。長いフラップが生じた場合には、DNA2なども処理に関与します。

こうしてRNAが除去され、必要なDNAが補われても、隣り合う断片の間には、DNA骨格の結合だけが欠けた場所が残ります。この一本鎖上の切れ目が「ニック」です。ニックでは必要なヌクレオチドはそろっており、複数のヌクレオチドが欠けた「ギャップ」とは区別されます。リガーゼが働く前に不足部分を埋める必要があるのは、そのためです。 最後にDNAリガーゼが、一方の3′末端と隣の5′末端の間に結合をつくり、連続した鎖にします。 DNAポリメラーゼが不足する材料を補い、切除酵素が不要な部分を取り除き、リガーゼが最終的な結合をつくる。それぞれの仕事が連動して、短い断片は長いDNAへ仕上がります。

生命の複製は、一つの万能な酵素によって進むのではなく、異なる機能をもつ分子の協働によって成立しています。

岡崎断片は、生物によって長さが異なります。 大腸菌などでは、おおむね1,000～2,000ヌクレオチドですが、真核生物の核DNAでは通常100～200ヌクレオチド程度です。いずれも一定の長さに切りそろえられたものではなく、条件によって分布があります。

真核生物で注目されるのは、DNAの収納との関係です。 核内のDNAは、ヒストンというタンパク質に巻き付き、「ヌクレオソーム」という構造をつくっています。細胞はDNAの文字列を写すだけでなく、複製されたDNAを再びクロマチンとして組み立てなければなりません。 酵母を用いた研究では、岡崎断片の長さや連結位置が、ヌクレオソームの配置と関係することが示されました。クロマチンの組み立てを乱すと、断片の長さや分布も変化します。 つまり、DNA合成とDNAの収納は、独立した作業として順番に行われるだけではなく、互いに影響しながら進んでいます。

岡崎夫妻の発見は、塩基配列を複製する機構の解明から出発しました。その研究は後に、遺伝情報を細胞内でどのような構造として再構築するのか、という問いへも広がっていったのです。

研究史は、現在の教科書の説明ほど一直線ではありません。初期の実験では、両方の新生鎖に由来する短いDNAが検出され、両鎖とも不連続的に合成される可能性も議論されました。

ここで問題になるのは、短いDNAが見つかったとき、それが短く合成されたのか、長く合成された後に切られたのかを区別することです。細胞内では複製と並行してDNA修復が進み、誤って取り込まれた材料などを除去するために、合成済みの鎖に切れ目が入る場合があります。 2019年の大腸菌の研究では、修復経路の影響を取り除くことで、リーディング鎖がラギング鎖よりはるかに長く、ほぼ連続的に合成されることが示されました。一方、ラギング鎖の短い岡崎断片は残りました。 両鎖から断片が見つかるという観察と、半不連続複製という機構との関係が、より明確になったのです。

また、リーディング鎖でも、DNA損傷などに遭遇すると合成を再開始することがあります。「連続的」という説明は基本様式を表しており、いかなる状況でも一度も中断しないという意味ではありません。

発見の価値は、その後に修正が加わらないことにあるのではありません。新たな疑問を生み、検証を重ねながら、より多くの観察を説明できる機構へ育っていくことにあります。岡崎断片の研究は、その過程をよく示しています。

1968年の主要論文には、岡崎令治と岡崎恒子に加え、坂部、杉本、杉野ら共同研究者の名が並んでいます。岡崎夫妻の仕事は、研究室の人々が技術と発想を持ち寄り、短命な中間体を捉えようとした共同研究でもありました。

令治は1975年に44歳で亡くなりました。その後も恒子らは研究を続け、RNAプライマーの構造と代謝の解明を進めました。岡崎断片という名前の背後には、最初の発見に続いて、合成の開始から断片の成熟までを明らかにしようとする長い探究があります。

この研究の魅力は、完成したDNAでは見えなくなるものに目を向けたことです。完成品だけを調べれば、DNAは切れ目のない長い鎖に見えます。しかし、つくられた直後のわずかな時間に注目すると、短いDNA、RNAの足場、処理途中の末端、そして連結前の切れ目が現れます。

生命の秩序は、最初から完成した形で存在するわけではありません。一時的な構造をつくり、役割を終えた部分を取り除き、別々につくられたものをつなぐ。その連続によって維持されています。 岡崎夫妻が見出したDNA複製のメカニズムは、遺伝情報の受け渡しを説明するとともに、生命を「できあがった姿」からだけでなく、「できあがっていく過程」から理解する視点を示してくれます。

1975年8月1日、岡崎令治は44歳で亡くなりました。岡崎断片の発見によって世界に知られた研究者の死は、妻であり共同研究者でもあった岡崎恒子に、幾重もの喪失をもたらしました。人生の伴侶、議論を交わす相手、研究室の主宰者、そして二人の子どもの父親を、一度に失ったのです。 当時、長男は小学六年生、長女は二歳半でした。周囲には、研究をやめ、子どものために家庭に専念するよう勧める人もいました。しかし、研究室にはまだ答えるべき問いが残されていました。短いDNAを繰り返しつくるとき、その合成は何を足場に始まるのか。RNAプライマーの実体を明らかにする仕事です。

RNAの関与を示す証拠は、令治の生前から得られ始めていました。恒子に託されたのは、すでに完成した成果を守ることだけではありません。共同で開いた道を進み、未解決の仕組みを自らの研究によって明らかにすることでした。

恒子を支えたのが、米国留学時代の恩師、アーサー・コーンバーグからの手紙でした。DNAポリメラーゼの研究でノーベル賞を受けた科学者です。

恒子の回想によれば、コーンバーグは研究を続けるよう勧め、世界が名古屋からの成果を待っていると励ましました。周囲から家庭に戻るよう促されるなかで、それは恒子を、世界の科学に必要な一人の研究者として認める言葉でした。

長男も、母に仕事を続けてほしいと伝えました。子どもの世話を助けてくれる近隣の人々、実験をともに進める研究室の仲間もいました。恒子自身、その支えへの感謝を語っています。 この歩みを、すべてを一人で背負った女性の物語として描くと、大切なものが抜け落ちます。彼女の決意と同時に、その決意を実行できるよう支えた人々の存在が、研究の継続を可能にしたのです。

夫を失った時期、恒子は研究上の重大な疑問にも向き合いました。 短いDNA断片は、新しく合成された複製の中間体なのか。それとも、DNA修復に伴って生じたものなのか、という問題です。

1977年に公刊されたTyeらの論文は、ウラシルをDNAに取り込みやすい大腸菌の変異株で、短いDNAが蓄積することを示しました。通常、DNAではチミンが使われますが、誤ってウラシルが入ると、それを取り除く修復反応が起こります。この過程でもDNAに切れ目が生じ、短い断片が検出され得ます。 論文が示したのは、観察される短いDNAの一部が、修復に由来する可能性でした。 「岡崎断片はすべて誤りだった」と証明したわけではありません。それでも、不連続複製を確かめるには、複製による断片と修復による断片を区別する必要がありました。

恒子にとって厳しい反論でしたが、科学的には避けて通れない問いです。短いという形だけでは、その分子がどの過程から生まれたかは決まりません。研究は、断片の大きさから、断片の出発点の化学構造へと進んでいきました。

（「第一章6．DNAをつくるために、まずRNAをつくる」と、一部重複しています。）

合成の出発点となるRNAは、わずか数個から十個程度の塩基でできた短い鎖でした。しかも、役割を終えると速やかに取り除かれます。細胞内に大量に存在するほかのRNAから、この微量のRNAだけを取り出すことは、当時の技術では極めて難しい仕事でした。

恒子らは、RNAがアルカリで分解されやすい性質を利用しました。RNAがDNAの5′末端に結合していれば、処理後に残るDNA末端に、特徴的な化学構造が現れます。これを調べることで、修復断片との違いを検証しました。 さらに、プライマーの分解を抑えて集め、末端に高感度の放射性標識を付け、RNA部分の構造を解析しました。大切なのは、RNAが近くに混じっていることではなく、DNAの開始端に結合し、合成の足場になっていることを示すことでした。

1978年、恒子はコールド・スプリング・ハーバーのシンポジウムで、プライマーRNAの構造を報告しました。その成果は翌年の会議録にもまとめられています。 令治と共に不連続複製を発表した1968年から十年後、同じ国際舞台で、恒子と共同研究者たちは合成開始の仕組みを支える成果を示したのです。

これは、一人の実験ですべての議論が終わったという物語ではありません。複数の生物や実験系から証拠を積み重ね、RNAを足場に短いDNAをつくる機構を確かなものにした、研究室全体の達成でした。

恒子の奮闘を考えるには、女性研究者を取り巻いていた環境にも目を向ける必要があります。

名古屋大学が公開する取材記事によれば、1965年に恒子が助手となる際、子どものいる女性が働くことに反対する声がありました。恒子は研究の議論に加わり、実験を進め、研究室の運営にも携わっていましたが、国外の講演で業績を発信する機会は令治に集中しました。 令治が朝日賞を受けた際にも、恒子は共同研究者としてではなく、配偶者として式典に招かれたといいます。仕事をともに担うことと、その貢献が公に認識されることの間には、隔たりがありました。

女性研究者の功績が過小評価されたり、男性共同研究者の業績として認識されたりする偏りは、科学史で「マチルダ効果」と呼ばれます。恒子の経験は、この問題を考える具体的な手がかりになります。

ただし、1968年の主要論文には、恒子も明確に共著者として名を連ねています。業績が全面的に消されていたと描くのも正確ではありません。問われるべきなのは、論文上の貢献と、講演、職位、表彰などを通じた社会的な認知が、どのように食い違っていたかです。

岡崎断片の発見にノーベル賞を望む声はあります。しかし、恒子が受賞していない理由を、外部から確定することはできません。

ノーベル賞の推薦・選考資料は原則として50年間非公開です。故人への授賞にも制限がありますが、それは亡くなった研究者本人についての規定です。共同研究者の死によって、生存する研究者まで受賞資格を失うという規定ではありません。 したがって、「夫の死後に研究を完成させたため選ばれなかった」「女性だったため見送られた」「教科書の常識になって授賞機会を逃した」といった説明は、可能性を論じる意見と、確認された選考理由とを区別する必要があります。

一方、賞の有無にかかわらず評価できる仕事はあります。 恒子は初期の共同研究に参加し、令治の死後も研究を率いて、RNAプライマーの構造と不連続複製の実証に重要な貢献をしました。まず記録に即して、その仕事を一人の科学者の業績として伝えることが必要です。

恒子の研究は、岡崎断片で終わりませんでした。 1983年に名古屋大学教授（名古屋大学の“ガラスの天井”を破り、名古屋大学全ての学部初の女性教授に就任されました。）となり、その後は藤田保健衛生大学、現在の藤田医科大学でも研究を続けました。 共同研究者とともにヒト人工染色体の構築にも取り組み、染色体が複製され、細胞分裂時に受け渡される仕組みへと探究を広げました。 2021年には文化勲章を受章しています。

その歩みから伝わるのは、発見の瞬間に続く仕事の重みです。 反論を検討し、方法を改良し、若い研究者と試行錯誤を重ねる。そうした時間があって初めて、発見は次の世代が学べる確かな知識になります。

岡崎恒子は、悲しみも社会的な制約もあるなかで、研究を続けることを選びました。そして、周囲の支えを受けながら、生命の仕組みを問い続けました。 『岡崎フラグメント』という短い名前の背後には、夫婦二人で始め、遺された妻が多くの人とともにつないだ、この長い探究があるのです。